• BR-354: liga a região do Sul de Minas ao Triângulo Mineiro, atravessando o Alto São  Francisco em Iguatama -MG;

• BR 262: Com percurso de Vitória-Belo Horizonte-Uberaba-Cuiabá, atravessa o Alto São Francisco na cidade de Luz-MG;

• BR-020/242: a BR-020 tem início em Brasília, atravessa o Oeste baiano em direção ao Piauí; em Barreiras, conecta-se com a BR-242 que completa a ligação com Salvador;
• BR-040: tem seu marco zero em Brasília e passa por Paracatu, João Pinheiro, Três Marias e Belo Horizonte;
• BR-316/232/122/407: faz a ligação das localidades da margem esquerda do São Francisco, entre Petrolina e Penedo, com Recife e todas as demais capitais dos Estados do Nordeste;
• BR-365: ligando Montes Claros a Uberlândia - Triângulo Mineiro, passando por Pirapora e Patos de Minas;
   BR-251: ligando Montes Claros à BR-116 (Rio-Bahia), permitindo fluxo tanto para o Nordeste quanto para o Sul; e
• BR-101: apesar de desenvolver-se quase que totalmente fora do Vale, é a principal conexão com o litoral.

Além desses eixos troncais, existe um conjunto de rodovias coletoras e vicinais, muito heterogeneamente distribuído no espaço regional. As áreas de maior densidade rodoviária se localizam na vizinhança da região metropolitana de Belo Horizonte, no extremo sul do Vale, e na sua parte nordeste, pertencente aos Estados de Pernambuco, Alagoas e Sergipe. As áreas mais carentes correspondem ao território da Bahia e àquelas localizadas no Noroeste de Minas Gerais.