O clima do Vale é influenciado por diferentes massas de ar, apresentando baixo índice de nebulosidade e, por conseqüência, uma grande incidência da radiação solar. Em função das elevadas temperaturas médias anuais, da localização geográfica intertropical e da limpidez atmosférica na maior parte do ano, a evapotranspiração potencial é muito alta, sobretudo na parte norte do Vale. Acompanha geograficamente, a variação da temperatura, com os maiores valores anuais no Submédio São Francisco, onde algumas estações atingem 2.140 mm, descendo para 1.300 mm na zona do limite norte do Vale e um pouco menos no extremo sul.

O elemento que mais caracteriza o clima do Vale é a pluviosidade. A conformação das isoietas segue de perto a da topografia: de um modo geral, os seus valores diminuem em direção ao leito do rio e, ao longo desse, de montante para jusante até Pão de Açúcar onde começam a aumentar chegando à foz. Em todo o Vale há um período seco bem marcado. Os mais altos valores de precipitação anual, da ordem de 1.500mm, ocorrem na nascente do rio e os mais baixos, cerca de 350 mm, entre Sento Sé e Paulo Afonso.