Américo Vespúcio partiu de Lisboa em maio de 1501 e, depois de descobrir o Cabo de Santo Agostinho e os rios São Miguel e São Gerônimo, chegou à foz de um grande e caudaloso rio, em 4 de outubro do mesmo ano. Como o dia da descoberta era dedicado a São Francisco de Assis, Vespúcio batizou-o com o nome de rio São Francisco.

Antes da sua descoberta, o "Velho Chico", como é conhecido o rio São Francisco, era denominado pelos índios que habitavam suas margens de OPARA, que significa RIO MAR. Vencidas pelos conquistadores que chegaram, as tribos ali existentes evadiram-se para os sertões goianos. Os vencedores fundaram pequenos arraiais, iniciando o domínio da região, onde o ouro e as pedras preciosas prevaleciam.

O rio São Francisco desempenhou importante papel na ocupação de nosso território e foi utilizado como caminho preferencial para as bandeiras. Pela sua importância, é chamado de "Rio da Unidade Nacional".